Sistemas poliméricos biocompatibles para la liberación controlada de embelina

Abstract

En los últimos años la ciencia e ingeniería de biomateriales ha realizado importantes avances en el desarrollo de biomateriales poliméricos y compuestos con estructuras y morfologías micro- y/o nanométricas para su empleo como sistemas de liberación controlada y vectorizada de agentes terapéuticos y en la obtención de matrices extracelulares artificiales para ingeniería de tejidos. Las micro y nanofibras electrohiladas presentan características funcionales de gran atractivo para su uso como vectores para administración de agentes terapéuticos. Su estructura porosa con poros interconectados de alta superficie específica y el pequeño espesor de la matriz producen un aumento de la velocidad de difusión del agente bioactivo mejorando la transferencia de masa y en consecuencia conduciencia a un proceso de liberación más eficiente. Dependiendo de la morfología de las fibras, porosidad y composición de la matriz, es posible diseñar la forma de dosificación del agente terapéutico, de modo tal, que posea una cinética de liberación rápida, retardada o modificada. En el Capítulo 1 se introduce y define la ingeniería de tejidos y la liberación controlada de drogas, como tecnologías interdisciplinarias, modernas y alternativas emergentes para el tratamiento de numerosas situaciones que requieren regeneración de tejidos y órganos. Además, se describe la embelina, agente terapéutico natural, sus propiedades y aplicaciones. En el Capítulo 2 se presenta la obtención, caracterización y análisis de una serie de matrices micro y nanofibrosas de poli(ε-caprolactona) (PCL) con diámetro medio de fibra comprendido en el rango de 0,4 a 7 μm. La caracterización se centra en la medición del diámetro medio de fibra a partir del análisis de imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM), el diámetro medio de poro y su distribución a partir de mediciones por porosimetría de extrusión de líquidos (LEP), la porosidad de las matrices determinada mediante un conjunto de técnicas que incluyen mediciones gravimétricas, intrusión de líquido, análisis de imágenes SEM, y mediciones por LEP. Los resultados de porosidad se analizan comparativamente, considerando la precisión de cada técnica empleada. Por último, y a fin de comparar los datos empíricos de tamaño de poro obtenidos a partir de LEP, se aplica un modelo teórico multiplanar para matrices estocásticas fibrosas desarrollado por Eichhorn y Sampson. La porosimetría LEP demostró un alto potencial para el estudio de las características de porosidad de las matrices electrohiladas en comparación con otras técnicas de análisis no instrumentales. En el Capítulo 3 se preparan matrices electrohiladas y filmes de PCL incorporando distintas cantidades de embelina y utilizando diferentes solventes. Los sistemas se caracterizan empleando una amplia variedad de técnicas experimentales para estudiar la influencia de la embelina en las propiedades fisicoquímicas, térmicas y superficiales. Asimismo, se analiza la calidad de la dispersión de embelina en las matrices poliméricas obtenidas mediante diferentes técnicas. El análisis de la superficie de los sistemas permitió determinar la presencia embelina en la región superficial. La embelina debe encontrarse en forma de agregados amorfos dado que no se observaron evidencias de una fracción cristalina. En el Capítulo 4 se estudian los procesos de liberación de embelina en medios con diferente pH a partir de sistemas preparados con distintos solventes y contenido de embelina. Se proponen algunas estrategias para modular los perfiles de liberación in vitro de embelina y al mismo tiempo disminuir el efecto de liberación inicial rápida en matrices electrohiladas de PCL con embelina. Con este objetivo se preparan distintos sistemas multicapa que actúen como barreras nanofibrosas a los procesos de disolución rápida de embelina superficial. Los resultados evidenciaron que es posible modular el perfil de liberación del sistema dependiendo del número y espesor de capas introducidas en la matriz base que actúa como reservorio de embelina. La cinética de liberación de todos los sistemas matriciales se analiza efectuando el ajuste de las curvas de liberación con los modelos de orden cero, Higuchi y Korsmeyer-Peppas, a partir de los cuales se determinan y analizan los parámetros de ajuste y su relación con los mecanismos de difusión operantes. Por lo anteriormente expuesto, puede concluirse que los sistemas nanofibrosos preparados presentan valores de concentración de embelina en el rango de la ventana terapéutica y por lo tanto poseen una importante potencialidad como sistemas de liberación controlada de embelina. Finalmente en el capítulo 5 se aborda el estudio de otro tipo de sistemas poliméricos para liberación de embelina. Se describe la preparación de micropartículas de PCL con embelina mediante la técnica convencional de emulsión/liofilización y la técnica de atomización electrohidrodinámica (EHDA). Esta última es una técnica de vanguardia para la obtención de micro/nanopartículas que no requiere las etapas de emulsión y evaporación de las técnicas clásicas, dado que se secan instantáneamente en el proceso. Se presenta la caracterización fisicoquímica, térmica y morfológica. Se estudia la cinética de liberación de las micropartículas en dos medios de pH diferente, efectuando el ajuste de las curvas de liberación con los modelos de orden cero, Higuchi y Korsmeyer-Peppas, a partir de los cuales se determinan y analizan los parámetros de ajuste y su relación con los mecanismos de difusión y transporte que tienen lugar durante el proceso. Las micropartículas obtenidas por EHDA presentaron perfiles de liberación que combinan una liberación inicial rápida que proporciona una dosis elevada (dosis de ataque) seguida por una etapa de liberación controlada. Esta última está asociada al mayor tamaño y área superficial de partícula y la mayor eficiencia de encapsulación. Estas micropartículas resultan altamente atractivas como vectores de administración de embelina por vía inhalatoria para aplicaciones en terapias pulmonares. Por último, en el Capítulo 6, se presentan las conclusiones más importantes del presente trabajo y las perspectivas futuras del mismo, tendientes a complementar algunos estudios y ampliar la variedad de sistemas poliméricos con embelina.